目前國內創新藥開發進展快速，2016年批準的新分子藥物僅有7個，2017、2018和2019年達到42、60和57個，2020年應該會有新的突破。國內新藥開發成功率看起來高于海外平均水平，一方面是國內多數新藥臨床研發還處于相對早期階段， 另一方面是License in的研發模式早已成為一種潮流，跳過早期內部開發的漫長過程，快速整合外部協同或者互補資源，為公司盡快帶來符合整體戰略規劃的產品線，也成就了一批以License in為主的國內創新藥公司，如再鼎醫藥、云頂新耀、基石藥業等。
從疾病領域分布來看，2020年License in的項目和近5年來的情況一致，腫瘤領域依然熱門，內分泌、神經科學等領域較近年交易趨勢沒有變化，受新冠疫情的影響，原本不是熱門的感染領域近年交易項目激增，除此之外，眼科也是交易活躍度不斷增加的領域。
2020年中國藥企License in項目適應癥分布
2020年License in數量超過1個項目的中國藥企
而就在兩天前的12月28日，再鼎醫藥和Cullinan Oncology達成獨家授權合作，以推進CLN-081在大中華區的開發、生產和商業化工作。根據協議條款，Cullinan Oncology旗下子公司Cullinan Pearl將獲得2000萬美元的預付款，并有資格獲得最高至2.11億美元的開發、注冊和基于銷售的里程碑付款。此外，再鼎醫藥將根據CLN-081在大中華地區（包括中國內地、香港、澳門和臺灣地區）的年度凈銷售額，向Cullinan支付特許權使用費。再鼎醫藥將獲得在大中華區獨家開發、制造和商業化CLN-081的權利。
腫瘤熱門靶點與新靶點的探索
今年百濟神州是國內選擇License in最多的公司，研發管線一直都以腫瘤為主，其中今年引進的CTLA-4引入BioAtla的腫瘤微環境條件活化抗體技術（CAB），解決CTLA-4抗體的毒性問題，這使得目前百濟神州免疫檢查點布局囊括了PD-1、PD-L1、TIM-3、TIGIT、OX40和CTLA-4。除此之外還進入罕見腫瘤領域，今年1月引進的抗GD2抗體司妥昔單抗在11月提交了上市申請。先聲藥業并不是傳統的腫瘤玩家，但今年繼續通過License in來加固腫瘤管線，免疫檢查點單抗、小分子藥物和CAR-T等產品均有涉及，除了獲得KN035（Envafolimab）在中國所有腫瘤適應癥的獨家推廣權利，其它產品均獲得開發和商業化的權益。以診斷起家的思路迪開始新藥研發后，目標也一直放在腫瘤免疫療法，今年一共花了4億美元繼續加碼腫瘤免疫療法，引進針對WT1的腫瘤免疫疫苗GPS，和通過抑制GAS6-AXL信號通路傳導而調節腫瘤微環境的AVB-500，兩個產品都顯示單藥用，或與其引進的PD-L1抑制劑KN035聯用的潛力。除此之外，還從海和藥物引進RMX1001和RMX1002兩款潛在用于腫瘤患者的鎮痛新藥，以提高腫瘤免疫治療全周期療法的布局。
眼科新藥繼續升溫
除了腫瘤之外，疾病研發升溫的還有眼科領域，眼睛是心靈之窗，但眼科領域藥物一直不認為會是百億美元市場，隨著阿柏西普成功作為wAMD和DME等一線療法，該藥也成為全球前十大暢銷藥物中唯一用于眼科治療的藥物。抗VEGF市場是眼科市場中最火熱的研發方向，目前國內眼科抗VEGF藥物歐康維視、齊魯藥業、珠海億勝等都有布局。還有珠海億勝以總計不超過4,300萬美元取得復宏漢霖貝伐珠單抗治療濕性年齡相關性黃斑變性（wAMD）等眼科適應癥的開發及商業化權利，重慶萊美也從武漢友芝友引進Y-400。另一個升溫的眼科領域便是近視，全球約有14億人患有近視，對于控制近視的進展目前認為有效的藥物便是低劑量阿托品滴眼液。今年10月19日，李氏大藥廠旗下兆科眼科宣布與Nevakar達成產品引進協議，將花費最高可達1.02億美元取得低濃度阿托品在大中華、韓國及部分東南亞國家的獨家商業化權利。極目生物也從Eyenovi公司引進了采用Optejet微量藥物遞送平臺的MicroPine。國內眼科藥企正在以自研+License in模式加快速度，向以外企（如參天、艾爾建、博士倫等）為主導的國內眼科治療市場格局發起沖擊。
雙抗技術大投入
然而，今年最搶眼的交易來自于兩項雙抗技術平臺的合作交易，它們幾乎成為了金額最大的交易。2020年6月9日，信達生物與羅氏達成20億美元合作，以開發通用CAR-T療法和TCB雙抗，其中包括了2020年在EHA名聲大噪的glofitamab。Glofitamab為2:1型CD20/CD3雙抗，這種2:1型的結構設計使其與B細胞表面CD20的結合性更高，誘導快速T細胞活化、細胞因子釋放以及導致靶細胞裂解。2020年7月，君實生物與Revitope達成合作協議，君實生物引進后者開發的雙抗原導向T細胞嵌合活化平臺（TEAC）專利技術平臺，開發5款CD3雙抗。靶向CD3從而激活T細胞的抗腫瘤活性是目前雙抗研發的熱門靶點選擇，提高精確度減少毒性是各項技術的共同目標。羅氏的2:1型有兩個CD20結合區域，使其與腫瘤細胞表面抗原結合性更高，而Revitope選擇主要改變CD3部分，先將CD3部分拆分成兩個CD3半抗體，而后進入腫瘤微環境后會組裝形成完整的CD3抗體以減少其脫靶毒性。基于以Glofitamab為代表的CD20/CD3雙抗在血液腫瘤的成功，更多的雙抗技術平臺今后將是國內外制藥巨頭們在腫瘤新藥開發方面的一大重點方向。
君實和信達引進雙抗技術平臺區別
ADC勢頭正盛
2020年無論是國外還是國內，ADC自研和License in的勢頭都正盛，吉利德大手一揮，210億美元并購Immunomedics以獲得其剛上市不久的ACD產品Trodelvy，緊接著默沙東與ADC研發領軍企業Seattle Genetics宣布了總價值42億美元的合作。國內2020年10月，基石藥業以1000萬美元預付款+3.535億美元里程碑金額引進LCB靶向ROR1的ADC藥物LCB71。今年針對靶向ROR1的ADC交易達到3筆，在默克以28億美元收購Velosbio僅僅一個月之后，后者的競爭對手NBE-Therapeutics就被勃林格殷格翰以15億美元的價格收購。目前臨床進展最快的是Velosbio的VLS-101，在ASH發表的結果顯示20位經過多線療法經治的淋巴瘤患者總緩解率達到55％。
VLS-101在套細胞淋巴瘤（紅色）和DLBCL（藍色）患者中的療效
同月，華東醫藥以4000萬美元預付款+2.65億美元里程碑金額引進lmmunoGen的靶向FRα（葉酸受體α）的ADC藥物Mirvetuximab Soravransine，但其海外試驗結果去年遇到了挫折，在名為FORWARD I的研究中，mirvetuximab soravtansine單藥用于接受過多達三項先前療法的鉑類耐藥性卵巢癌患者，與化療藥（PEG化脂質體多柔比星，托泊替康或紫杉醇）對比，PFS無顯著差別，HR=0.98， p=0.987，亞組分析發現FRα高表達人群看到獲益，HR=0.69，p=0.049，因此將嘗試與貝伐珠單抗、化療藥聯用于全人群或單用于FRα高表達人群。License in雖然有可能會因海外臨床失敗而增加一定的風險，比如基石引入的Avapritinib在GIST臨床失敗，百濟引入的核衣殼抑制劑Vebicorvir在乙肝II期臨床失敗，但這也會是在國內進行臨床開發時規避風險的有效警示，畢竟新藥開發之路，風險與獲益一直并存。